Portugal fue reconocido como estado independiente por la Santa Sede en el siglo XII, con la bula Manifestis Probatum del Papa Alejandro III. En 1276 fue elegido Papa Juan XXI, el portugués Pedro Hispano.
Las relaciones alcanzaron su ápice con la inestimable contribución de la corona y de los misioneros portugueses, en los siglos siguientes, a la evangelización de los pueblos de África, América y Asia.
La Iglesia de San Antonio de los Portugueses, dedicada al Santo nacido en Lisboa en 1195 y muerto en Padua en 1231, nació de las iniciativas fundadas por Guiomar de Lisboa (1363) y por el Capítulo de la Catedral de Lisboa para sostener a los peregrinos lusitanos. En 1440, el Cardenal Antão Martins de Chaves, arcipreste de la Basílica de San Juan de Letrán, con la autorización del Papa Pablo II, fundó el Hospicio de la Nación Portuguesa y una iglesia en el Campo Marzio. En el siglo XVII esta Iglesia fue reconstruida en estilo barroco.
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