Una antigua tradición identifica la fundación de la iglesia en el mismo lugar donde el apóstol Pablo estuvo alojado en Roma. Primero se convirtió en oratorio y luego, en el siglo IV, en iglesia. En 1594 fue confiada a los Agustinos Descalzos quienes, sin embargo, la cedieron en 1619 a la Tercera Orden Regular de San Francisco de la nación siciliana, que estableció allí un “Collegium Siculum”.
Desde 2014 esta iglesia se convirtió en punto de referencia para la comunidad ortodoxa búlgara, gracias a una concesión del Vicariato de Roma que les permite celebrar la liturgia dominical dentro de este lugar sagrado.