Une ancienne tradition identifie la fondation de l'église au même endroit où l'apôtre Paul a séjourné à Rome. Elle fut d'abord transformée en oratoire puis en église au IVe siècle. Ce n'est qu'en 1594 qu'elle fut confiée aux Augustiniens Déchaussés qui, cependant, en 1619 le cédèrent au Troisième Ordre Régulier de Saint François de la Nation Sicilienne, qui y établirent un "Collegium Siculum".
Depuis 2014, cette église est devenue un point de référence pour la communauté orthodoxe bulgare, grâce à la concession du Vicariat de Rome qui leur permet de célébrer la liturgie dominicale à l'intérieur même de ce lieu sacré.