Portugal independente foi reconhecido pela Santa Sé no século XII, com a bula Manifestis Probatum, do Papa Alexandre III.
Em 1276 fol eleito Papa João XXI, o português Pedro Hispano. As relações tiveram seu ápice com o inestimável contributo da coroa e dos missionários portugueses, nos séculos seguintes, para a evangelização dos povos de África, América e Ásia
A Igreja de Santo António dos Portugueses, dedicada ao Santo (nascido em Lisboa em 1195 e falecido em Páua em 1231), nasce das iniciativas fundadas por Guiomar de Lisboa (1363) e pelo cabido da Sé de Lisboa para apoiar peregrinos lusitanos.
Em 1440 o cardeal Dom Antão Martins de Chaves, arcipreste da Basílica de São João de Latrão, com autorização do Papa Paulo II, fundou o Hospício da Nação Portuguesa e uma igreja em Campo Marzio. No século XVII essa igreja foi reconstruída ao estilo barroco.