Le Portugal a été reconnu comme État indépendant par le Saint-Siège au XIIe siècle, avec la bulle Manifestis Probatum du pape Alexandre III. En 1276, le Portugais Pedro Hispano est élu pape Jean XXI.
Les relations atteignirent leur apothéose avec la contribution inestimable de la couronne portugaise et des missionnaires, au cours des siècles suivants, pour l'évangélisation des peuples d'Afrique, d'Amérique et d'Asie.
L'église Saint Antoine dei Portugais, dédiée au Saint, né à Lisbonne en 1195 et mort à Padoue en 1231, est née des initiatives prises par Guiomar de Lisbonne (1363) et par le Chapitre de la Cathédrale de Lisbonne pour soutenir les pèlerins lusitaniens. En 1440, le cardinal Antão Martins de Chaves, archiprêtre de la Basilique Saint Jean de Latran, avec l'autorisation du pape Paul II, fonda l'Hospice de la Nation Portugaise et une église à Campo Marzio. Au XVIIe siècle, cette église fut reconstruite dans le style baroque.
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