Portugal wurde im 12. Jahrhundert vom Heiligen Stuhl durch die Bulle Manifestis Probatum von Papst Alexander III. als unabhängiger Staat anerkannt. Im Jahr 1276 wurde Pedro Hispano, ein Portugiese, zum Papst Johannes XXI. gewählt.
Die Beziehungen erreichten ihren Höhepunkt in den darauffolgenden Jahrhunderten durch den unschätzbaren Beitrag der portugiesischen Krone und der Missionare zur Evangelisierung der Völker in Afrika, Amerika und Asien.
Die Kirche Sant’Antonio dei Portoghesi, die dem Heiligen Antonius gewidmet ist, der 1195 in Lissabon geboren und 1231 in Padua gestorben ist, entstand aus Initiativen von Guiomar von Lissabon (1363) und dem Domkapitel von Lissabon, um lusitanische Pilger zu unterstützen. Im Jahr 1440 gründete Kardinal Antão Martins de Chaves, Erzpriester der Basilika San Giovanni in Laterano, mit der Genehmigung von Papst Paul II. das Hospiz der portugiesischen Nation und eine Kirche in Campo Marzio. Im 17. Jahrhundert wurde diese Kirche im Barockstil neu erbaut.
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