À l’endroit où se trouve aujourd'hui la basilique, existait dans l'Antiquité, deux complexes monumentaux de l'époque impériale : le Castro Pretorio, caserne des gardes impériaux et les Thermes de Dioclétien.
En 1863, le pape Pie IX inaugura la construction d'un nouveau chemin de fer dans cette zone, qui prendra le nom de gare Termini en raison de sa proximité avec les thermes de Dioclétien, et dans la même période il commencera la construction d'un temple dédié au Sacré-Cœur de Jésus, suite au fort mouvement rependu surtout en France, au Luxembourg et en Italie grâce à l'impulsion du Père Barnabite Antonio Maresca. Même au Luxembourg, il y a encore aujourd’hui une église dédiée au Sacré-Cœur de Jésus près de la gare centrale.
Faute de moyens financiers, la construction s'arrêta aussitôt, jusqu'en 1880, lorsque le pape Léon XIII confia le projet à Don Jean Bosco qui l'agrandit en y ajoutant un hospice où il serait possible d'héberger les plus nécessiteux.
Finalement, le 14 mai 1887, après de nombreuses difficultés et limitations économiques, l'église est solennellement consacrée.
Le 16 mai 1887, Don Bosco célébra son unique messe dans cette église. Une plaque à l’intérieur, rappelle qu’elle a été interrompue par les sanglots du prêtre, secoué par la vision du rêve qu’il fit à l’âge de 9 ans, dont le sens lui était à présent révélé ainsi que celui de sa mission.
Ce lieu abrite aujourd'hui la Congrégation Salésienne et la Chancellerie de l'Ambassade du Luxembourg près le Saint-Siège.