Wo heute die Basilika steht, standen in der Antike zwei monumentale Komplexe aus der Kaiserzeit: das Castro Pretorio, die Kaserne der kaiserlichen Garde, und die Diokletiansthermen.
Im Jahr 1863 weihte Papst Pius IX. in diesem Gebiet eine neue Eisenbahnlinie ein, die aufgrund ihrer Nähe zu den Diokletiansthermen den Namen Bahnhof Termini erhielt. Im gleichen Zeitraum begann er mit dem Bau einer Kirche, der dem Heiligsten Herzen Jesu gewidmet war. Damit folgte er der starken Bewegung, die sich vor allem in Frankreich, Luxemburg und Italien dank des Anstoßes des Barnabitenpaters Antonio Maresca etabliert hatte. So gibt es auch in der Stadt Luxemburg in der Nähe des Hauptbahnhofs eine dem Heiligsten Herzen Jesu geweihte Kirche.
Aufgrund fehlender finanzieller Mittel wurde der Bau sofort eingestellt, bis Papst Leo XIII. 1880 das Projekt Don John Bosco anvertraute, der es um ein Hospiz erweiterte, in dem Arme und Bedürftige untergebracht werden konnten.
Nach vielen Schwierigkeiten und Geldmangel wurde die Kirche schließlich am 14. Mai 1887 feierlich eingeweiht.
Am 16. Mai 1887 feierte Don Bosco seine einzige Messe in dieser Kirche. Eine Tafel im Inneren der Kirche erinnert daran, dass die Messe durch das Schluchzen des Priesters unterbrochen wurde, weil er von der Vision des "Traums mit neun Jahren" erschüttert war, dessen Bedeutung ihm zusammen mit der seiner Mission offenbart wurde.
Heute beherbergt dieser Ort die Salesianerkongregation und die Kanzlei der luxemburgischen Botschaft beim Heiligen Stuhl.