Selon la tradition, l'église tire son nom de Praxède, fille du sénateur romain du IIe siècle, Pudens, disciple de saint Paul. Elle et sa sœur Sainte Prudentienne ont été torturées parce qu'elles ont été prises en train de protéger des chrétiens et d'enterrer les corps de martyrs morts pendant les persécutions d'Antoninus Pius dans des puits à proximité. La Sainte serait morte plus tard non pas directement par le martyre mais parce que, horrifiée par l'horreur des persécutions, elle supplia de mourir.
L'église originale a été construite à partir du IXe siècle par le pape Pascal Ier, puis la structure a été remodelée successivement jusqu'au XIXe siècle, lorsqu'elle a atteint son aspect actuel.
Ce lieu rappelle aussi amplement les saints Cyrille et Méthode patrons de tous les Slaves et traducteurs de la Bible en langue slave grâce à la volonté du pape Nicolas Ier, en 867. En fait, ils vécurent directement dans le monastère de Sainte Praxède et, peu de temps avant de mourir, Cyrille, en accord avec son frère, donna au pape les reliques du pape Clément qu'eux-mêmes avaient apportées à Rome.
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