Der Überlieferung nach ist die Kirche nach Praxedes benannt. Sie war die Tochter des römischen Senators Pudentius, der im 2. Jahrhundert lebte und Schüler des heiligen Paulus gewesen sein soll. Praxedes und ihre Schwester, die heilige Pudenziana, wurden gefoltert, weil sie verfolgte Christen bei sich verbargen. Zudem bestatteten sie die Leichen von Märtyrern während der Christenverfolgungen des Antoninus Pius in nahe gelegene Brunnen. Die Heilige soll nicht an den Folgen der Folter gestorben sein, sondern am Schrecken über das schreckliche Ausmaß der Christenverfolgungen.
Die ursprüngliche Kirche wurde im 9. Jahrhundert von Papst Paschalis I. errichtet. Sie erfuhr bis zum 19. Jahrhundert, als sie ihr heutiges Aussehen erhielt, verschiedene Veränderungen.
An diesem Ort werden auch den Heiligen Kyrill und Methodius gedacht. Sie sind die Schutzheiligen aller Slawen und die Übersetzer der Bibel in die slawische Sprache auf Geheiß von Papst Nikolaus I. im Jahr 867. Sie lebten im Kloster der Hl. Praxedes. Kurz vor seinem Tod schenkte Kyrill im Einvernehmen mit seinem Bruder dem Papst die Reliquien von Papst Clemens, die sie nach Rom gebracht hatten.