À l'origine cette église fut construite sur le site de la "horrea Agrippiana", les entrepôts de céréales et de blé que Agrippa fit construire vers 33 a.C et qui de façon extraordinaire restèrent en activité jusqu'au moyen âge. À cet endroit se dressait également un ancien sanctuaire, indiquant la présence du célèbre Lupercale, la grotte où les jumeaux Romulus et Remus furent allaités par la louve.
L'église fut dédiée à Saint Théodore de Amasée, un légionnaire romain martyrisé en Orient pendant les années de persécution par l'empereur Maximien, et dont les reliques sont toujours conservées à l'intérieur de l’église. Après diverses modifications au cours des siècles, l'église fut confiée à l'Archiconfrérie du Sacré-Cœur de Jésus, fondée en 1729 dans le but de réprimer le blasphème et promouvoir le culte du Sacré-Cœur de Jésus.
En 2004 Jean-Paul II a finalement accordé l’utilisation de l’église au patriarche de Constantinople et à la communauté grecque orthodoxe romaine
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