Según la tradición, la Virgen María, apareciéndose en sueños al patricio Giovanni y al Papa Liberio, pidió la construcción de una morada dedicada a ella. El lugar donde quería que fuese construida habría sido indicado por un evento milagroso y el 5 de agosto del año 358, la colina del Esquilino apareció cubierta de nieve.
Entonces, el Papa, con la financiación del patricio Giovanni, impulsó la construcción de la iglesia, una estructura de la que hoy no queda rastro. La basílica actual se remonta al siglo V d.C., cuando, durante el Concilio de Éfeso del año 431 d.C., María fue proclamada Theotòkos (Madre de Dios) y el Papa Sixto III asignó fondos para su construcción.
Precisamente en esta iglesia, hoy gran punto de referencia para la comunidad eslovena en Roma, en la Navidad del año 867, los dos hermanos Cirilo y Metodio fueron recibidos por el Papa Adriano II. En aquella ocasión, el pontífice aprobó solemnemente el uso de los libros litúrgicos en lengua eslava.
Los dos hermanos son celebrados todavía hoy en Eslovenia como apóstoles, precisamente porque también gracias al viaje que los llevó a esas tierras se produjo una consolidación del cristianismo entre los eslovenos.