Wykorzystując pozostałości starożytnych budowli z czasów cesarstwa, kościół ten został wzniesiony w VII wieku, biorąc swoją nazwę od ulicy via Flaminia, przy której stał, a która była pierwszym miejskim odcinkiem, dla pielgrzymów przybywających z północy Włoch do Rzymu.
Gruntowne remonty przeprowadzone w Roku Świętym 1650 całkowicie zmieniły wygląd kościoła, nadając mu obecny barokowy styl.
Tradycja głosi, że to właśnie w tym miejscu więziony był św. Paweł. Do dziś w części podziemnej znajduje się kolumna, do której był przywiązany, oraz studnia, z której wytrysnęło źródło wody po modlitwach świętego.
Renesansowa historia Cypru jest ściśle związana z Bazyliką: wśród zabytków znajduje się nagrobek ścienny cypryjskiego kardynała Ludovica Podocathora (ur. w 1429 w Nikozji - zm. w 1504 w Rzymie ), sekretarza i lekarza papieża Aleksandra VI, a także ważnego humanisty i dyplomaty papieskiego. Pomnik, wzniesiony przez jego bratanka Livio Podocathora, łacińskiego arcybiskupa Nikozji, znajduje się na prawej ścianie transeptu i przedstawia posąg cypryjskiego kardynała w stroju papieskim. W kaplicy św. Łucji umieszczono inskrypcję z jego tytułem kardynalskim.