L'empereur Constantin fut le commanditaire de cette basilique au IVème siècle après JC, lui donnant le nom de Basilica Apostolorum en l'honneur des apôtres Pierre et Paul, dont les reliques sacrées avaient été conservées ici pendant une cinquantaine d'années à partir des persécutions de Valérien, au IIIème siècle après JC.
Ce n'est que plus tard que le titre fut converti en église de Saint Sébastien, en l'honneur du soldat martyr du temps de Dioclétien, dont les restes, conservés dans la catacombe voisine, avaient animé avec toujours plus de ferveur le culte qui lui était dédié.
Elle fut érigée en paroisse en 1714 par le pape Clément XI, qui la confia aux moines cisterciens. En 1826, le Pape Léon XII la céda aux prêtres de l'Ordre des Frères Mineurs, qui y sont encore aujourd'hui.
Enfin, le 3 mai 1957, Saint Sébastien devint protecteur de la police de la circulation de l'Italie grâce à la proclamation du pape Pie XII. Aujourd'hui encore, le 20 janvier, fête de Saint Sébastien, la police municipale de la capitale de Rome célèbre le saint par une cérémonie solennelle.
