Kaiser Konstantin war im 4. Jahrhundert n. Chr. der Schutzherr dieser Basilika und gab ihr den Namen „Basilica Apostolorum“ zu Ehren der Apostel Petrus und Paulus. Deren Reliquien wurden hier seit den Verfolgungen durch Kaiser Valerian im 3. Jh. n. Chr. aufbewahrt. Erst später wurde der Name in Kirche St. Sebastian verändert. Damit sollte der Soldat Sebastian geehrt werden, der zur Zeit des Kaisers Diokletian das Martyrium erlitten hatte. Dessen Reliquien verehrte man in der benachbarten Katakombe, was zur Folge hatte, dass seine Verehrung beständig zunahm.
Die Kirche wurde 1714 von Papst Clemens XI. zur Pfarrkirche ernannt und der Obhut von Zisterziensermönchen anvertraut. Papst Leo XII. übergab sie 1826 in die Obhut der Priester des Ordens der Minderen Brüder, die sie noch heute betreuen.
Am 3. Mai 1957 schließlich wurde der Heilige Sebastian dank der Proklamation von Papst Pius XII. zum Schutzpatron der italienischen Verkehrspolizei. Noch heute begeht am 20. Januar, dem Festtag des Heiligen, das Polizeikorps Roms den Tag mit einer feierlichen Zeremonie.
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