Bazylika św. Cecylii została wzniesiona w miejscu, gdzie w starożytności znajdował się dom tejże świętej, która poniosła śmierć męczeńską około 230 roku. Zgodnie z podaniem Cecylia była przez trzy dni torturowana w caldarium (łaźni), a na końcu została ścięta za próbę nawrócenia kilku członków rodziny na chrześcijaństwo.
Pisma mówią, że papież Urban I, będąc świadkiem tortur, nadał ciału godny pochówek i poświęcił dom, przekształcając go w kościół, który już w VI wieku dzięki Św. Grzegorzowi Wielkiemu stał się bazyliką.
W krypcie czczone jest ciało Świętej, które według tradycji zostało znalezione w katakumbach Świętego Kaliksta przez papieża Paschalisa I po tym, jak św. Cecylia ukazała mu się we śnie, wskazując dokładne miejsce jej pochówku. Papież konsekrował nowy kościół w 821 r., wznosząc go w miejscu poprzedniej świątyni.
Co więcej, w 1599 r., kiedy kardynał Sfondrati polecił otworzyć grób Świętej Cecylii, cudem znaleziono nienaruszone ciało kobiety, ubrane na biało i z ranami wokół szyi. W ten sposób włoskiemu rzeźbiarzowi Stefano Maderno powierzono zadanie stworzenia marmurowego posągu, który dokładnie odwzorowuje położenie ciała.
