Der Tradition nach ist die Kirche nach dem Bild der Jungfrau Maria benannt, das ihr Wappen bildet (die Heilige Jungfrau zwischen zwei Seelen). Sie wurde 1350 dank der Spende von Johannes und Katharina Peters aus Dordrecht gegründet. Diese kauften drei Häuser und wandelten sie um in ein privates Hospiz für die Aufnahme von Pilgern während des Jubiläumsjahres desselben Jahres. Die Fassade, ein Werk von Andrea Sansovino, wurde im Stil der italienischen Renaissance errichtet und von Giuliano da Sangallo fertiggestellt.
Am 21. Mai 1406 erklärte Papst Innozenz VII. mit der Bulle ‚Piae Postulatio‘ das Hospiz von jeglicher Gerichtsbarkeit außer der des Papstes befreit und stellte es unter seinen unmittelbaren Schutz.
Die Kirche wurde bald zu einem Bezugspunkt für deutschsprachige Pilger, vor allem dank ihrer engen Beziehung zur österreichischen Familie Habsburg, deren zweiköpfiger Adler im Bildprogramm häufig auftaucht.
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