Il Portogallo fu riconosciuto stato indipendente dalla Santa Sede nel XII secolo, con la bolla Manifestis Probatum, di Papa Alessandro III. Nel 1276 fu eletto Papa Giovanni XXI, il portoghese Pedro Hispano.
Le relazioni raggiunsero il loro apice con l'inestimabile contributo della corona e dei missionari portoghesi, nei secoli successivi, per l'evangelizzazione dei popoli di Africa, America e Asia.
La Chiesa di Santo Antonio dei Portoghesi, dedicata al Santo, nato a Lisbona nel 1195 e morto a Padova nel 1231, nasce dalle iniziative fondate da Guiomar di Lisbona (1363) e dal Capitolo della Cattedrale di Lisbona per sostenere i pellegrini lusitani. Nel 1440 il Cardinale Antão Martins de Chaves, arciprete della Basilica di San Giovanni in Laterano, con l'autorizzazione di Papa Paolo II, fondò l'Ospizio della Nazione Portoghese e una chiesa in Campo Marzio. Nel XVII secolo questa Chiesa fu ricostruita in stile barocco.
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